Évolution du développement et des génomes

Collège de France

Année 2025-2026

04 - L'ADN, acteur et témoin de l'évolution des animaux : Les gènes Hox et la formation de la queue ; approche ciblée

Résumé

Les gènes Hox et la formation de la queue. Approche par l'analyse globale de variants évolutifs intraspécifiques et par des études ciblées de gain de fonction.

Cette quatrième leçon commence par un bref rappel de quelques points clés développés dans la leçon précédente, concernant en particulier l'étude d'une publication récente qui s'intéresse à la question de l'évolution de la longueur de la queue, en l'abordant au niveau de populations de souris évoluant dans des habitats différents, et en utilisant les outils de la génétique quantitative qui permettent d'isoler des loci à trait quantitatif (QTL). Dans le système discuté (des écotypes différents de la souris silvestre peromyscus maniculatus), pas moins de six loci quantitatifs différents sont impliqués dans les variations de la longueur de la queue. Un gène candidat potentiel est le gène Hoxd13 dont la quantité d'ARNm semble diminuer chez les animaux montrant une queue plus longue. Des hypothèses sont discutées qui expliquent comment ce gène pourrait agir sur cette réduction, la plus probable étant une augmentation de la population de cellules progénitrices présentes dans le bourgeon de la queue, permettant ainsi un allongement plus important.

Cet effet quantitatif du gène Hoxd13 est renforcé par l'analyse d'études précédentes qui montraient que lorsque ces gènes Hox13 sont exprimés trop tôt et de façon trop antérieure (gain de fonction), le phénotype inverse était obtenu, à savoir une réduction, voire même une troncation importante de la queue. La fin de cette leçon est consacrée aux mécanismes de formation des vertèbres et de leur nombre, revenant ainsi sur la question initiale du cours, à savoir la façon dont l'ADN peut modifier des structures au cours de l'évolution ainsi que la relation qui existe entre ce système de « codage » génétique, d'une part, (notre génome), et l'apparition des formes, d'autre part.

Évolution du développement et des génomes

Collège de France

Année 2025-2026

03 - L'ADN, acteur et témoin de l'évolution des animaux : Les gènes Hox et la formation de la queue ; approche globale

Résumé

Tbxt et la disparition de la queue chez les grands singes et chez l'homme. Approche ciblée. Les gènes Hox et la formation de la queue. Approche par l'analyse globale de variants évolutifs intraspécifiques.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2025-2026

02 - L'ADN, acteur et témoin de l'évolution des animaux : La disparition de la queue chez les grands singes

Résumé

Rappel des points importants de la leçon précédente. Histoire du locus T et clonage du gène Tbxt. Importance potentielle de ce gène dans la perte de la queue chez les hominidés, suite à un phénomène de saut d'exon spécifique aux humains et aux grands singes.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2025-2026

01 - L'ADN, acteur et témoin de l'évolution des animaux : L'ADN, cause proximale ou cause ultime de notre évolution ?

Résumé

Cette première leçon commencera par un rappel des principes fondamentaux de la discipline de l'évo-dévo, avec un aspect historique touchant à l'importance de l'ADN en tant que source potentielle de variations évolutives. Ensuite, le « locus T », et son importance dans le développement de la génétique moléculaire des mammifères, sera présenté, également de façon historique, avant d'arriver au clonage du gène central de ce locus, le gène Tbxt (ou T ou Brachyurie).

Chaire Évolution du développement et des génomes

Collège de France

Année 2025-2026

Nos ancêtres les poissons

Conférence - Neil Shubin : How Do New Biological Inventions Arise in Evolution? Lessons from Fossils, Embryos, and Genes

Neil Shubin

Université de Chicago, Président élu de l'Académie nationale des sciences (NAS), États-Unis

Résumé

When we look at the history of life at a grand scale, from the earliest single celled organism to complex animals alive today, we see a past filled with great revolutions. Major transformations pervade this history, involving new features, new developmental processes, new ways of living, and new ecological interactions. In our own lineage, over the past 500 million years some fish evolved to live on land, reptiles evolved to fly, and primates evolved the ability to talk, walk, and think. For each of these major transitions we recognize features that allowed them to happen. The standard view is that these innovations were enablers for a major revolution: for example, feathers arose for flight, lungs, for life on land, etc. But this view couldn't be farther from the truth. Lungs evolved in fish well before they ever took steps on land, feathers arose in dinosaurs before they could fly, and so on. The features that play a role in great evolutionary changes arise by repurposing existing features for new functions. This view of evolutionary tinkering, first pioneered by François Jacob in the 1970's, carries profound implications for modern molecular and paleontological evolutionary biology.

Chaire Évolution du développement et des génomes

Collège de France

Année 2025-2026

Nos ancêtres les poissons

Conférence - Neil Shubin : The Evolutionary Origins of Bones and Teeth

Neil Shubin

Université de Chicago, Président élu de l'Académie nationale des sciences (NAS), États-Unis

Résumé

Teeth and bones are fundamental features of vertebrate organisms. The earliest vertebrates date from fossils that are over 500 million years old and existed at the time of the Cambrian Explosion, a great burst of innovation in the evolutionary history. The first creatures with tissues similar to our teeth and bones aren't seen until tens of millions of years later. Some of these reports have been controversial because challenges imaging the fossils and comparing the tissues between fossil and living forms. New imaging technologies have transformed our ability to study this issue. Studies from multiple laboratories have revealed that tissues equivalent to our teeth and bones originally evolved outside the body—in the bony exoskeletons of our jawless fish ancestors. Inside this exoskeletal armor are small structures that are distinctly toothlike. Detailed comparisons of these features among living and fossil vertebrates and invertebrates reveal that the earliest teeth likely had a sensory function in the external tissues of these fish. Assessing diverse fossil fish reveals that many distinct features of our bones and teeth, such as the capacity to remodel, originally came about in jawless fish.

Chaire Évolution du développement et des génomes

Collège de France

Année 2025-2026

Nos ancêtres les poissons

Conférence - Neil Shubin : Discovering How Fish Evolved to Walk

Neil Shubin

Université de Chicago, Président élu de l'Académie nationale des sciences (NAS), États-Unis

Résumé

The ability to walk is fundamental to human lives. Like all our biological features walking has a complex and deep history. It is most commonly thought that walking arose as fish made the evolutionary transition to land, shifting from an aquatic environment to a terrestrial one. In this view, the transition out of water meant that animals now had to evolve new mechanisms to deal with gravitational loads. As a consequence, they developed more mobile joints, arm and leg bones with robust connections for expanded locomotory muscles, and other structures to allow them to move about. Surprising, this very intuitive view is not supported either by comparative anatomy or the fossil record. The closest fish relatives to terrestrial vertebrates were capable of walking with four appendages, a fact seen in the structure of the bones and joints in their fins. Moreover, walking either on four appendages or two is commonly seen in aquatic fish ranging from sharks, lobe fin fishes, and diverse ray finned fishes. Indeed, many of these fish use alternating gaits and appendage motions in aquatic settings that are similar to terrestrial tetrapods. This observation leaves open the question of why fish walk in water instead of swimming. To answer these questions scientists have developed underwater treadmills, experiments training fish to walk, and robots that simulate walking behaviors. One major factor in the origin of fish walking, hence our own, is energetics: at slow speeds, and in certain environmental conditions is it energetically more efficient to walk than swim.

Chaire Évolution du développement et des génomes

Collège de France

Année 2025-2026

Conférence - Neil Shubin : Nos ancêtres les poissons : Finding The History We Share With Fish

Neil Shubin est invité par l'assemblée du Collège de France sur proposition du Pr Denis Duboule.

Présentation

Il y a 380 millions d'années, nos ancêtres les poissons développaient des structures permettant la colonisation du milieu terrestre. Comment pouvons-nous, aujourd'hui, tenter de reconstituer cette transition évolutive extraordinaire afin d'essayer de comprendre comment cela a pu se passer ?

This lecture will explore the deep history of our bodies, one that extends billions of years. As we uncover new fossils, understand the patterns and mechanisms that form diverse animal bodies, and compare the anatomy of organ systems of creatures alive today, we find that every structure in our bodies contains artifacts of our branch of the tree of life. Our limbs are based on the pattern of bones first seen in ancient fish as is the patterns of nerves, muscles, and organs in our circulatory, excretory, and nervous systems. The profound connections we share with the rest of life of our planet also inform biomedical studies. Analyses of fish play important roles in understanding and treating diverse human diseases.

Neil Shubin

Université de Chicago, Président élu de l'Académie nationale des sciences (NAS), États-Unis.

Le Pr Neil Shubin est une figure dans le domaine de la paléontologie moderne, en particulier en ce qui concerne l'acquisition des caractères des animaux vertébrés au moment de leur transition d'un milieu aquatique vers un milieu terrestre. Une de ses découvertes majeures est celle de Tiktaalik, un fossile de la période du dévonien (un poisson sarcoptérygien) trouvé lors de fouilles qu'il effectue au Groenland et publié en 2006. Ce fossile, en effet, est une sorte de chaînon manquant entre les tétrapodes et nos ancêtres les poissons, un fossile qui eut un retentissement planétaire lors de sa publication.

En plus de ses qualités de chercheur de terrain, Neil Shubin est un communicateur de science hors pair et reconnu. Ses livres (entre autres, The Inner Fish traduit en français chez Laffont : Au commencement était le poisson) lui ont valu une reconnaissance publique et médiatique rare dans ce domaine, pour laquelle il a reçu de nombreuses distinctions, couronnée par son élection récente à la présidence de la prestigieuse Académie nationale des sciences des États-Unis. Son nouveau livre Ends of the Earth vient de paraître (février 2025).

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Alex Stark : Decoding Transcriptional Regulation

Intervenant(s)

Alex Stark, IMP, Vienna BioCenter, Vienna, Austria

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Justin Crooker : Exploring the Evolutionary Limits of Transcriptional Enhancers

Intervenant(s)

Justin Crooker, EMBL, Heidelberg, Germany

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Ana Pombo : Variations in 3D Genome Structure Between Cell Types and in Stimulus Responses

Intervenant(s)

Ana Pombo, Max-Delbrück-Centrum for Molecular Medicine, Berlin, Germany

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Alexandre Mayran : Cooperative Assignment of Enhancer Activity Underlies Pattern Formation and Cell Fate Specification

Intervenant(s)

Alexandre Mayran, École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) Suisse

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Susanne Mandrup : Transcriptional Networks and Chromatin Architecture Regulating Adipogenesis

Intervenant(s)

Susanne Mandrup, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southern Denmark

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Renée Beekman : Translocations Can Drive Expression Changes of Multiple Genes in Regulons Covering Entire Chromosome Arms

Intervenant(s)

Renée Beekman, CRG, Single Cell Epigenomics and Cancer Development, Barcelona, Spain

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Duncan Odom : Enhancers Sequences and Gene Regulation : Mechanisms of Mammalian Genome Control and Evolution

Intervenant(s)

Duncan Odom, DKFZ, Division of Regulatory Genomics and Cancer Evolution, Heidelberg, Germany

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Mira T. Kassouf : Using a Model Locus to Understand Enhancer-driven Gene Regulation

Mira T. Kassouf

Radcliff Department of Medicine, Medical science division, University of Oxford, UK

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Wendy Bickmore : Role of the 3D Genome in Enhancer Driven Gene Regulation

Intervenant(s)

Wendy Bickmore, MRC Human Genetics Unit, Institute of Genetics and Cancer, University of Edinburgh, Scotland

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Guillaume Andrey : Exploring the Cis-Regulatory Controls of Developmental Gene Trajectories

Intervenant(s)

Guillaume Andrey, Department of Genetic Medicine and Development Faculty of Medicine, University of Geneva, Switzerland

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

Colloque : Enhancers Sequences and Gene Regulation

Denis Duboule : Welcome and Introduction

Intervenant(s)

Denis Duboule, Professeur du Collège de France

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

06 - Régulation des gènes du développement embryonnaire ; séquences « enhancer » : Évolution des séquences de régulation

Résumé

Différents mécanismes conduisant au rapprochement des enhancers de leurs gènes cibles. Dépendance et non-dépendance à CTCF. Pathologies induites par des causes impliquant des enhancers (enhanceropathies) et fonction des éléments transposables dans l'évolution des régulations génétiques.

Dans cette sixième et dernière leçon, différents mécanismes permettant de rapprocher des séquences régulatrices de leurs gènes cibles sont discutés. Alors que certains de ces mécanismes dépendent de la présence de CTCF, d'autres en sont indépendants.

Ensuite, la discussion porte sur les enhanceropathies, i.e., les pathologies dérivant de problèmes liés aux séquences régulatrices et non aux gènes eux-mêmes. Des exemples sont montrés, qui illustrent différentes catégories de telles pathologies, de l'absence pure et simple d'un enhancer à des remaniements complexes du génome qui affectent les contacts entre enhancers et promoteurs. Le cours se termine sur un bref aperçu de l'importance critique des éléments transposables dans l'évolution des régulations.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

05 - Régulation des gènes du développement embryonnaire ; séquences « enhancer » : Logique et grammaire des séquences « enhancer »

Résumé

Types de paysages de régulations. Analyse des architectures chromatiniennes au niveau de la cellule unique par microscopie à super résolution.

Dans cette cinquième leçon, différents types d'organisation topologiques d'enhancers sont décrits, en particulier ceux permettant une expression pleïotropique du gène cible. Comment différents enhancers disposés dans le même domaine chromatinien peuvent être mobilisés dans des combinaisons différentes, avec des spécificités spatio-temporelles distinctes ?

Ensuite la question de l'analyse des architectures chromatiniennes au niveau de la cellule unique est posée, puisque les analyses courantes traitent d'un ensemble de cellules et donnent donc une représentation combinée d'un ensemble de possibilités, exclusives les unes des autres pour un allèle donné. Une étude est présentée qui utilise la microscopie à super résolution (STORM) pour établir le nombre de configurations possibles et leurs représentativités au locus du gène Sonic hedgehog (Shh).

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

04 - Régulation des gènes du développement embryonnaire ; séquences « enhancer » : Éléments transposables et séquences « enhancer » ?

Résumé

L'origine possible des séquences enhancer au cours de l'évolution sera discutée, ainsi que le recrutement potentiel d'une séquence particulière préexistante pour accomplir une fonction supplémentaire (co-option). L'utilisation d'éléments transposables comme séquences de régulations semble aujourd'hui être une source importante de variations d'expression génique, des variations ayant peut-être accompagné l'émergence de nouveaux traits morphologiques ou physiologiques au cours de l'évolution.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

03 - Régulation des gènes du développement embryonnaire ; séquences « enhancer » : Fonctionnement des séquences « enhancer » (suite)

Résumé

Détection d'enhancers par approches épigénétique et de structure de chromatine, approche multiome, mécanismes de fonction des enhancers pour initier la transcription d'un gène cible.

Dans cette troisième leçon, les différentes approches de profilages épigénétiques sont expliquées, ainsi que leurs relations avec les différents états fonctionnels de la chromatine. Les méthodes actuelles impliquant la capture des interactions chromosomiques dans le but d'établir la topologie de la chromatine sont alors décrites.

Ensuite, les mécanismes potentiels utilisés pour rapprocher les enhancers de leurs promoteurs cibles sont abordés (modèle du « loop extrusion ») et intégrés dans une présentation globale (simplifiée) des événements conduisant au démarrage de la transcription d'un gène cible par l'agrégation successive de facteurs. La spécificité cellulaire de ce processus se trouve dans les facteurs associés à l'enhancer, donc à sa séquence ADN.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

02 - Régulation des gènes du développement embryonnaire ; séquences « enhancer » : Fonctionnement des séquences « enhancer »

Résumé

Approches (passées et récentes) de détection de telles séquences enhancers. Pièges à enhancers et méthodes de criblage à haut débit. Quelques exemples, en particulier de l'analyse dynamique d'une trajectoire de régulation.

Dans cette deuxième leçon, après un bref rappel de quelques définitions, des méthodes sont présentées qui permettent d'identifier des « enhancers » sans introduire de biais particulier au départ. Ces méthodes dérivent toutes de l'approche par « piège à enhancers », dans des versions actualisées par les développements technologiques récents (STARR-seq). Quelques avantages et inconvénients de ces approches sont discutés.

Ensuite, les systèmes de détection de l'activité « enhancer » utilisés actuellement chez les mammifères sont décrits, de la production de souris transgéniques par simple injection, à des systèmes d'agrégations de cellules ES qui permettent des analyses plus rapides. L'utilisation de la capacité des cellules ES à être réintroduites dans des embryons, voire même à les former entièrement, est ensuite discutée à l'aide de quelques exemples récents.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2024-2025

01 - Régulation des gènes du développement embryonnaire ; séquences « enhancer » : Introduction générale, contexte historique

Résumé

Introduction et objectifs du cours. Une brève histoire de la découverte des séquences enhancers, importance de ce nouveau concept en relation avec la notion d'équivalence génomique. Approches (passées et récentes) de détection de telles séquences ainsi que quelques tests fonctionnels.

Cette année, le cours a comme objectif de traiter des développements les plus récents dans le domaine de la régulation des gènes du développement par l'entremise de séquences « enhancers ». Après une introduction générale sur la raison d'être de ces séquences de régulation et quelques points historiques touchant à la pleïotropie ainsi qu'à la découverte des enhancers eux-mêmes au début des années 1980, cette première leçon présente et discute certaines des façons d'isoler de telles séquences ainsi que les tests fonctionnels qui permettent de leur attribuer le qualificatif de « séquence enhancer ». En particulier, les systèmes de « reporter genes » sont décrits, basés soit sur l'activation du gène LacZ, soit de gènes codant pour des protéines fluorescentes. Les avantages et les inconvénients de ces approches alternatives sont discutés.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : Fabriquer et cultiver des « embryons » in vitro : un état des lieux, cadres éthique et légal

Emmanuelle Rial-Sebbag : Modèles embryonnaires : quelles conditions juridiques pour leur usage en recherche ?

Intervenant(s)

Emmanuelle Rial-Sebbag, CERPOP, Inserm, Université Paul Sabatier, Toulouse

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : Fabriquer et cultiver des « embryons » in vitro : un état des lieux, cadres éthique et légal

Jean-François Guérin : Quel statut éthique pour les modèles embryonnaires (embryoïdes) humains ?

Intervenant(s)

Jean-François Guérin, Conseil d'orientation de l'Agence de la Biomédecine, Lyon

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : Fabriquer et cultiver des « embryons » in vitro : un état des lieux, cadres éthique et légal

Nicolas Rivron : Pourquoi diable et comment forme-t-on des modèles d'embryons humains en laboratoire ?

Intervenant(s)

Nicolas Rivron, IMBA, Vienne Autriche

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : Fabriquer et cultiver des « embryons » in vitro : un état des lieux, cadres éthique et légal

Alain Chédotal : Un atlas cellulaire pour cartographier l'embryon humain en 4 dimensions

Intervenant(s)

Alain Chédotal, Institut de la vision, Paris, et MeLIS Lyon

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : Fabriquer et cultiver des « embryons » in vitro : un état des lieux, cadres éthique et légal

Denis Duboule : Introduction

Intervenant(s)

Denis Duboule, Professeur du Collège de France

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : The Making of "Embryos" in Vitro: State of the Art

Barbara Treutlein : Understanding Human Brain Development with Organoids and Single-Cell Analysis

Intervenant(s)

Barbara Treutlein, ETH, Zurich, Suisse

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : The Making of "Embryos" in Vitro: State of the Art

Jacob Hanna : Synthetic Ex Utero Embryogenesis: From Naive Stem Cell to Complete Embryo Models

Intervenant(s)

Jacob Hanna, Weizmann Institute of Science, Rehovot Israel

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : The Making of "Embryos" in Vitro: State of the Art

Alfonso Martinez-Arias : The Human Embryo: A Changing Perspective

Intervenant(s)

Alfonso Martinez-Arias, ICREA Universidad Pompeu Fabra, Barcelona

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

Colloque : The Making of "Embryos" in Vitro: State of the Art

Denis Duboule : Welcome

Intervenant(s)

Denis Duboule, Professeur du Collège de France

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

04 - La fabrique des « embryons » : Les pseudo-embryons « intégrés » de type SEM. Fabrication et potentiel futur

Résumé

Pseudo-embryons intégrés ; définition, caractérisation et comparaison souris/humains. Potentiel expérimental et quelques questions éthiques et sociales.

Cette quatrième leçon traite de la forme la plus aboutie parmi les différents pseudo-embryons humains traités dans ce cours 2024, les embryoïdes intégrés de type SEM (modèles d'embryons dérivés de cellules souches). Après quelques définitions, des expériences conduisant aux conditions de production de ces embryoïdes sont décrites. Ensuite, l'analyse de ces pseudo-embryons intégrés est discutée, impliquant à la fois des marquages cellulaires à l'aide d'anticorps spécifiques, des analyses d'ARN en cellules uniques et des approches telles que l'ATAC-seq. Quelques conclusions générales sont données, la principale étant que ces objets biologiques portent beaucoup de ressemblance avec des embryons humains réels, comme le montre également la présence de types cellulaires très spécialisés. Cependant, ces embryoïdes ne regroupent pas l'ensemble des caractéristiques nécessaires pour les faire considérer comme de vrais embryons humains. Néanmoins, ces embryoïdes intégrés de type SEM seront probablement de vrais atouts dans notre compréhension de certains mécanismes du développement des humains, qui restent jusqu'à présent inaccessibles pour des raisons de logistique et d'éthique.

La leçon (et le cours) se termine par une discussion rapide de quelques éléments touchant aux cadres éthique et légal associés à ces nouvelles technologies et à leurs utilisations potentielles dans le futur.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

03 - La fabrique des « embryons » : Les gastruloïdes humains ; un ersatz d'embryon incomplet mais pratique

Résumé

Les gastruloïdes ; définition, production, caractérisation et comparaisons souris/humains. Des gastruloïdes comme objets d'étude et comme tubes à essai.

Cette troisième leçon commence par un bref historique de la production de gastruloïdes et de leur caractérisation initiale. Puis, l'adaptation du « protocole souris » à la production de gastruloïdes humains est discutée, ainsi que la caractérisation de ces gastruloïdes humains par une approche tomographique d'analyse des ARNs (Tomo-seq). Cette même approche permet de comparer les gastruloïdes humains et murins, au niveau de la coordination de l'expression globale des ARNs et, bien que l'aspect général soit bien conservé entre ces deux espèces, des différences notables sont toutefois observées.

La leçon se poursuit par la discussion de deux travaux récents. Le premier illustre comment évaluer de façon assez objective les différentes fonctions de la protéine BMP4 sur les voies de différenciation cellulaires pendant le développement des gastruloïdes. Le second montre comment de tels pseudo-embryons peuvent être utilisés comme tubes à essai pour analyser une question importante touchant à la régulation génétique de l'expression de gènes essentiels pendant le développement embryonnaire, un problème souvent difficile à résoudre en utilisant de vrais embryons.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

02 - La fabrique des « embryons » : La culture d'embryons ex-utero et la fabrication de blastoïdes humains

Résumé

Quelques notions d'embryologie comparée, cellules ES et cellules iPS comme matériel de base pour fabriquer des pseudo-embryons. Culture d'embryons à long terme ex-utero ; production de blastoïdes humains, efficacité, tests d'implantation in vitro, comparaison avec la souris.

Cette deuxième leçon commence par la description de quelques différences entre le développement précoce des embryons de souris et d'humains, puis par un rappel de la fonction globale de la gastrulation dans l'organisation spatiale des feuillets embryonnaires. Ensuite, un nouveau protocole est décrit qui permet de faire pousser en culture des embryons murins pré-gastrulation jusqu'à un stade fœtal avancé permettant ainsi un suivi in vitro de la morphogenèse, une approche encore impossible il y a quelques années.

La leçon se poursuit par un rappel de l'origine et des potentialités des cellules souches embryonnaires ESCs et des cellules reprogrammées iPSCs, qui sont à la base de la production de pseudo-embryons. Puis, le premier type de pseudo-embryons, les blastoïdes, est décrit et les protocoles utilisés soit chez les rongeurs, soit chez les humains sont comparés. Les cellules souches humaines sont capables par elles-mêmes de s'autoorganiser et de produire de tels modèles de blastocystes avec une fréquence élevée. En utilisant un système d'implantation in vitro basé sur des organoïdes d'endomètre utérin, il apparaît même que ces blastoïdes humains peuvent s'implanter dans une muqueuse utérine après une stimulation hormonale.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2023-2024

01 - La fabrique des « embryons » : L'embryon humain est-il un embryon mammifère ?

Résumé

Après une introduction générale au contenu du cours et à ses objectifs, quelques bases du développement des embryons humains seront discutées afin de faire ressortir les similitudes et les différences avec d'autres systèmes modèles mammifères. Pourquoi étudier l'embryon humain alors que nous avons accès à des modèles animaux qui en principe sont proches de nous d'un point de vue évolutif ; l'embryon humain ne serait-il pas un embryon mammifère ? Et pourquoi dépenser autant de financements, de compétences et d'énergie pour faire pousser des embryoïdes en culture ? La source biologique de ces ersatz d'embryons, à savoir les cellules embryonnaires souches, sera également discutée à la fois comme point de départ de l'embryon synthétique, mais également d'un point de vue comparatif entre espèces.

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

Colloque : Les temps du développement embryonnaire/The Times of Embryonic Development

Olivier Pourquié : Metabolic Control of Developmental Timing

Intervenant(s)

Olivier Pourquié, Harvard University, Boston

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

Colloque : Les temps du développement embryonnaire/The Times of Embryonic Development

Pierre Vanderhaeghen : Timing Mechanism Linking Development and Evolution of the Human Brain

Intervenant(s)

Pierre Vanderhaeghen, VIB, KU Leuven, Belgium

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

Colloque : Les temps du développement embryonnaire/The Times of Embryonic Development

James Briscoe : About Time: The Dynamics of Neural Tube Development

Intervenant(s)

James Briscoe, Crick Institute, London

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

Colloque : Les temps du développement embryonnaire/The Times of Embryonic Development

Claude Desplan : Temporal Patterning and Connectivity in the Nervous System

Intervenant(s)

Claude Desplan, NUY, New York

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

Colloque : Les temps du développement embryonnaire/The Times of Embryonic Development

Thomas Gregor : From Molecule Dynamics to Tissue Differentiation During Early Embryonic Development

Intervenant(s)

Thomas Gregor, Pasteur Institute Paris and Princeton University

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

Colloque : Les temps du développement embryonnaire/The Times of Embryonic Development

Jean-Léon Maître : Mechanics of Blastocyst Morphogenesis

Intervenant(s)

Jean-Léon Maître, Curie Institute, Paris

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

Colloque : Les temps du développement embryonnaire/The Times of Embryonic Development

Denis Duboule : Welcome

Intervenant(s)

Denis Duboule, Professeur du Collège de France

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

05 - Les temps du développement embryonnaire

Collège de France

Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

04 - Les temps du développement embryonnaire : L'horloge de segmentation, oscillateur cellulaire, front de détermination et différences de périodes (suite et fin). Introduction au « timer Hox »

Cette quatrième leçon débute par un rappel des éléments essentiels discutés lors du cours précédent : de l'origine du mésoderme à la condensation progressive des somites le long de l'axe antéro-postérieur. Les mécanismes de l'oscillateur cellulaire qui sous-tend l'horloge de segmentation sont brièvement rappelés ainsi que les voies de signalisation impliquées. Ensuite, un modèle est présenté qui explique le front de détermination, avec une source de Fgf8 dans la partie la plus postérieure. Les ARNs sont produits dans ces cellules postérieures pour être ensuite dégradés progressivement, construisant de la sorte un gradient de Fgf8 dont l'une des concentrations précises pourrait établir le front de détermination. Puis la question des différentes périodes de l'horloge chez différents animaux vertébrés est discutée, avec comme conclusion générale que cette période est fonction d'une activité métabolique propre à chaque espèce et en principe liée à la masse des individus (de façon non linéaire, selon la loi de Kleiber). Finalement, le système des gènes Hox est présenté comme introduction à la discussion du « timer Hox » qui fera l'objet du dernier cours de cette année 2022-2023.

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Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

03 - Le temps morphogénétique ; exemple de la segmentation de l'axe principal chez les vertébrés, somitogenèse, embryologie et fonctionnalités des somites, horloge de segmentation, prédiction théorique et mécanisme

Cette leçon débute par un rappel d'embryologie fondamentale touchant en particulier à l'origine des trois feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme et endoderme) et à leurs dérivés. Ensuite, la formation des somites et leur différenciation en différentes parties est discutée, avant de passer à la description de l'horloge somitique, d'abord d'un point de vue théorique (modèle du « clock and wavefront »), pour ensuite décrire les mécanismes en jeu, découverts dans les années 1990. Il est surtout question des mécanismes intervenant dans la production d'oscillateurs cellulaires et de leurs mises en phase, ainsi que de quelques résultats décrivant les raisons possibles des différences importantes dans les périodes de ces oscillateurs au sein d'espèces différentes de vertébrés.

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Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

02 - Le temps des différenciations cellulaires : exemples de cellules souches neurales chez l'embryon et la larve de Drosophile et dans le système visuel (médulla). Progressions temporelles vers des types cellulaires différents, notion d'« identité tempor

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Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

01 - Les temps du développement embryonnaire : Introduction générale, contexte, différenciation dans le temps des cellules souches neurales (neuroblastes) de Drosophila Melanogaster, notion d'« identité temporelle »

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Évolution du développement et des génomes

Année 2022-2023

Leçon inaugurale - Denis Duboule : Les temps de l'embryon

Date : 11 mai 2023

Résumé

Le développement des embryons est avant tout une affaire de temps, de multiples référentiels temporels, d'horloges, d'oscillations qui s'enchevêtrent les unes dans les autres pour générer de l'espace et des formes. Comment ces temps sont-ils matérialisés dans les substrats biologiques, où l'embryon va-t-il les chercher et comment les interpréter ? Cette leçon inaugurale discutera de ce nouveau champ d'étude et également des approches technologiques récentes qui permettent aujourd'hui d'embrasser ces questions en produisant et en cultivant des embryons in vitro. Car en effet, nous ne sommes plus très loin de pouvoir concevoir et faire croître des embryons intégralement ex utéro, sans même avoir recours à des cellules germinales, ce qui représenterait un changement sans précédent de notre société, aux impacts encore difficiles à évaluer. Opportunité égalitaire ou dérive dystopique ? Il est temps pour notre société de s'occuper de ses embryons.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2021-2022

Gènes du développement et évolution. La transition des nageoires aux membres des tétrapodes

Après un rappel des notions importantes développées lors de la cinquième leçon, l'expression des gènes Hox lors du développement de la nageoire pédonculée du poisson à poumon australien Neoceratodus forsteri est décrite à partir de deux études dont les conclusions sont quelque peu différentes. Ensuite, un schéma d'apparition de l'autopode basé sur l'une de ces deux études est discuté. Puis, la régulation fine des gène Hoxd pendant le développement du membre chiridien est décrite au niveau de la structure de la chromatine et des enhancers proximaux et distaux.

La présence de cette organisation particulière des paysages de régulation n'est pas observée chez le lancelet (amphioxus), un animal céphalochordé, mais est visible chez le poisson zèbre. Toutefois, l'analyse fonctionnelle de ces paysages de régulation téléostéens chez la souris ne révèle pas de capacité d'expression dans la partie la plus distale des membres, suggérant que si les structures de régulations nécessaires au déploiement des gènes Hox sont déjà présentes chez le poisson zèbre, les enhancers à potentiel distal ne sont pas présent. Par conséquent, à ce niveau d'homologie super-profonde, les poissons osseux ne semblent pas avoir de doigts ou des structures qui pourraient y être assimilées.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2021-2022

Gènes du développement et évolution. La transition des nageoires aux membres des tétrapodes

Après un rappel des notions importantes développées lors de la troisième leçon, concernant en particulier le développement de la nageoire pectorale du poisson-zèbre et des deux types de squelettes qui la composent (endo- et exo-), l'utilisation de gènes marqueurs apparaît nécessaire pour essayer d'approfondir les homologies possibles avec le membre antérieur des tétrapodes. Comme marqueurs et déterminants de l'axe proximo-distal, les gènes Hox sont discutés et leur dynamique d'expression pendant le développement du membre chiridien est examinée en détail. Ensuite, le point est fait sur l'existence de ces gènes chez les poissons et leur expression est décrite dans le bourgeon de nageoire à différents stades.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2021-2022

Gènes du développement et évolution. La transition des nageoires aux membres des tétrapodes

Après un rappel des notions importantes développées lors de la troisième leçon, concernant en particulier le développement de la nageoire pectorale du poisson-zèbre et des deux types de squelettes qui la composent (endo- et exo-), l'utilisation de gènes marqueurs apparaît nécessaire pour essayer d'approfondir les homologies possibles avec le membre antérieur des tétrapodes. Comme marqueurs et déterminants de l'axe proximo-distal, les gènes Hox sont discutés et leur dynamique d'expression pendant le développement du membre chiridien est examinée en détail. Ensuite, le point est fait sur l'existence de ces gènes chez les poissons et leur expression est décrite dans le bourgeon de nageoire à différents stades.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2021-2022

Gènes du développement et évolution. La transition des nageoires aux membres des tétrapodes

Après un rappel des notions importantes développées lors de la deuxième leçon, en particulier concernant les approches génétiques et cellulaires du développement des membres chiridiens, cette troisième leçon commence par une discussion sur la difficulté de trouver de bons poissons modèles pour étudier le développement de la nageoire. Puis, le poisson-zèbre est présenté et le développement de ses nageoires pectorales discuté en détail. Alors que la phase précoce de ce développement ressemble à celle présentée précédemment chez les amniotes, le repliement de la couche ectodermique et la formation d'un exosquelette dans la partie le plus distale distingue clairement les développements des membres ptérygiens et des membres chiridiens. L'origine cellulaire de cet exosquelette, absent chez les tétrapodes, est ensuite discutée ainsi que son interaction avec l'endosquelette, le moment précis du repliement de la couche ectodermique ajustant peut-être les importances respectives de ces deux types de pièces osseuses.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2021-2022

Gènes du développement et évolution. La transition des nageoires aux membres des tétrapodes

Après un bref rappel à la fois de la question fondamentale posée dans ce cours et des notions importantes développées lors de la première leçon, cette deuxième leçon commence par une discussion sur le concept d'homologie et sur les différentes profondeurs (structure, expression des gènes, mécanismes fins...) qui doivent être considérées lorsque l'on essaie d'établir des correspondances évolutives entre des structures aussi différentes que les parties les plus distales des membres ptérigiens et chiridiens. Ensuite, après quelques notions d'embryologie classique, un résumé des grandes étapes du développement des membres des tétrapodes est présenté, avec un accent particulier mis sur les réseaux génétiques impliqués. Puis, deux approches plus cellulaires sont décrites. La première concerne l'analyse des séquences des condensations de cellules cartilagineuses qui conduiront à l'organisation des pièces osseuses, et la conservation de cette séquence d'évènements chez les vertébrés amniotes. La seconde présente un développement technologique récent (séquençage des ARNs au niveau de cellules uniques) appliqué au membre chiridien, qui dès lors permet une redéfinition des linéages cellulaires et de leurs dynamiques dans le temps avec une très grande précision analytique. Ces avancées récentes vont-elles donner un nouvel éclairage à la question de la transformation d'une nageoire ancestrale d'un poisson sarcoptérigien vers le membre tétrapode actuel ?

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2021-2022

Gènes du développement et évolution. La transition des nageoires aux membres des tétrapodes

Ce cours portera sur l'implication des mécanismes de régulation des gènes du développement dans l'évolution des structures chez les vertébrés. En effet, alors que la sélection naturelle des formes biologiques les plus appropriées s'explique par la théorie de l'évolution, la production de la diversité de ces formes (la variation) reste encore à intégrer dans cette théorie. Plusieurs mécanismes touchant à notre patrimoine génétique sont probablement impliqués, tels que l'apparition de mutations dans des gènes importants, des remaniements chromosomiques, des sauts d'éléments transposables ou des modifications plus ou moins subtiles des systèmes complexes de régulations des gènes. Ce cours abordera certains de ces aspects en utilisant comme structure modèle les membres des vertébrés, ces appendices qui nous ont permis de coloniser le milieu terrestre à la période du dévonien, il y a quelque 370 Mio d'années, à la suite d'une série d'événements extraordinaires qui conduisirent à leur émergence à partir de nageoires ancestrales. La compréhension fine que nous avons aujourd'hui de la régulation des gènes qui construisent nos membres chez l'embryon nous permet-elle de proposer un schéma évolutif moléculaire de cette transition majeure qui a marqué l'apparition des tétrapodes et, par conséquent, celle des Homo sapiens quelques centaines de millions d'années plus tard ?

Dans cette première leçon, le contenu général du cours et ses objectifs sont définis. Il s'agira de traiter d'une des transitions morphologiques les plus importantes au sein des vertébrés, celle qui conduisit à l'apparition du membre archétype (chiridien) des tétrapodes (nos bras et nos jambes) à partir d'une structure ancestrale de type nageoire (membre ptérygien). Cette question très ancienne peut aujourd'hui être revisitée grâce à la fois aux outils les plus récents de la génétique moléculaire et de la génomique, à l'accès facilité (par la technologie) à l'étude d'espèces non modèles mais informatives grâce à leurs positions phylogénétiques, et également grâce à l'évolution des outils conceptuels utilisés dans ce domaine. L'objectif sera donc de faire le point sur les différentes théories et conclusions et d'essayer ainsi de reconstruire cette étape évolutive critique, qui a sans doute contribué à la colonisation du milieu terrestre.

Le cours commence avec un rappel de l'importance de cette question et de la nécessité d'une approche multidisciplinaire. Ensuite, cette transition évolutive est placée dans un contexte paléontologique (le dévonien supérieur) et la phylogénie des animaux impliqués dans cette transformation est discutée. Les fossiles essentiels sont brièvement présentés ce qui conduit directement à poser la question fondamentale des « homologies », à la fois entre les pièces osseuses des membres des poissons sarcoptérigiens, et entre celles-ci et les os qui composent le membre chiridien des tétrapodes.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2020-2021

Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes

Dans cette sixième et dernière leçon, la fonction et la régulation des gènes HoxD pendant le développement des membres sont abordées, avec comme point de départ la production en 1990 de la souche de souris mutantes Ulnaless (Ul), une mutation causant une dysplasie mésomélique sévère. Cette réduction presque complète des os de la partie intermédiaire des membres accompagnée de déformations importantes est également observée chez des patients humains, exprimée comme un trait autosomique dominant. La caractérisation de cette inversion Ulnaless qui contient le cluster HoxD murin conduit peu à peu à la compréhension des mécanismes impliqués dans la production de ces altérations, révélant ainsi des points fondamentaux qui touchent au contrôle de l'expression de ces gènes et à leurs fonctions dans les membres. Ces études chez la souris conduisent à la formulation d'un schéma explicatif inclusif permettant d'expliquer les causes moléculaires des cas de dysplasies mésoméliques familiales associées au chromosome humain 2q31, le locus contenant ce même cluster de gènes HoxD chez les humains.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2020-2021

Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes

Au cours de cette cinquième leçon, la régulation à longue distance du gène Shh est abordée, d'abord par la description du travail conduisant à la caractérisation de la ZRS, la séquence principale impliquée dans l'expression de ce gène dans les membres. Ensuite, différents types de mutations touchant cette séquence ZRS sont décrits, qui tous conduisent à un phénotype de polydactylie préaxiale par lequel les doigts antérieurs (le pouce) sont généralement dupliqués ou affectés. Le mécanisme de contact entre cette séquence et le gène cible Shh qui est localisé à une distance de 1 million de paires de bases (1Mb) est alors discuté à la lumière d'un modèle d'« extrusion de boucles d'ADN » impliquant la protéine CTCF et le complexe de la cohésine. Dans ce contexte, l'analyse de patients acheiropodes (sans pieds ni mains) est riche d'enseignements et illustre l'existence d'éléments de contact (tethering elements) dont l'unique fonction semble être de construire des architectures chromatiniennes qui elles-mêmes favoriseront des rapprochements entre des séquences de régulations et leurs gènes cibles.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2020-2021

Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes

Dans cette troisième leçon, après un rappel des mécanismes de croissance et de spécification des trois axes de polarités des bourgeons de membres, les notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie » sont discutées à partir du cas d'école de l'épinoche à trois épines. Ensuite, après quelques remarques sur la prévalence en Europe des malformations congénitales des membres et leurs classifications, le syndrome de Liebenberg est présenté – une malformation des bras qui, à plusieurs égards, ressemblent à des jambes – ainsi que les raisons l'associant au gène PITX1. Une explication possible de son étiologie moléculaire est alors proposée, qui conduit à l'analyse détaillée de la régulation complexe de ce gène chez la souris. Ces expériences font appel à des technologies récentes d'analyse de la chromatine qui sont brièvement introduites avant de passer à l'étude de ce locus génétique.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2020-2021

Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes

Dans cette troisième leçon, après un rappel des mécanismes de croissance et de spécification des trois axes de polarités des bourgeons de membres, les notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie » sont discutées à partir du cas d'école de l'épinoche à trois épines. Ensuite, après quelques remarques sur la prévalence en Europe des malformations congénitales des membres et leurs classifications, le syndrome de Liebenberg est présenté – une malformation des bras qui, à plusieurs égards, ressemblent à des jambes – ainsi que les raisons l'associant au gène PITX1. Une explication possible de son étiologie moléculaire est alors proposée, qui conduit à l'analyse détaillée de la régulation complexe de ce gène chez la souris. Ces expériences font appel à des technologies récentes d'analyse de la chromatine qui sont brièvement introduites avant de passer à l'étude de ce locus génétique.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2020-2021

Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes

Dans cette deuxième leçon, après un bref rappel des mécanismes conduisant au positionnement des membres et à l'initiation de leur croissance, le phénomène de la croissance soutenue et de l'extension des bourgeons de membres ainsi que les bases moléculaires de leur organisation morphogénétique en trois grands segments sont discutés, en particulier l'existence de boucles de régulations rétroactives qui assurent à la fois le bon dimensionnement des membres et la fin de leur croissance. Ensuite, les bases génétiques des différentes polarités (proximo-distale, antéro-postérieure et dorso-ventrale) sont décrites en insistant à chaque reprise sur le rôle clé de certains gènes. Finalement, la question essentielle des différences souvent importantes qui existent entre les membres antérieurs et postérieurs est discutée, dans des perspectives développementale et évolutive, et la fonction importante du gène PITX1 dans ce contexte est évoquée. Le cours se termine par un rappel des notions de « séquence enhancer » et de « pleïotropie », deux éléments essentiels à intégrer pour aborder la suite de ce cours.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2020-2021

Régulation des gènes du développement et syndromes génétiques : mécanismes, contraintes et atavismes

Dans cette première leçon, le périmètre général du cours est défini ainsi que ses objectifs. Il s'agit d'utiliser le système du développement embryonnaire des membres et leur évolution pour montrer à quel point une approche pluridisciplinaire regroupant l'embryologie classique, la génétique humaine et les avancées récentes de la biologie moléculaire et de la génomique peut nous éclairer sur les mécanismes intimes dont les dérangements sont à la source de nombreuses anomalies congénitales. S'en suit une introduction générale au développement des membres et à leur valeur épistémique particulière en tant que système modèle en embryologie expérimentale, depuis plus de 60 ans, en relevant en particulier leur grande flexibilité adaptative, bien que devant composer avec des contraintes de constructions inévitables. Ensuite, les questions du positionnement des membres sur l'axe corporel de l'embryon et de l'initiation de leur croissance sont discutées.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2019-2020

Régulation génétique et développement : les séquences enhancers

Dans ce quatrième et dernier cours, le Pr Denis Duboule décrit les différents types de paysages d'enhancers intégrés, contenant soit des enhancers ayant des spécificités identiques, soit des enhancers à spécificités complémentaires, soit encore des super-enhancers dont les activités s'additionnent pour conduire à une stimulation transcriptionelle maximale de gènes cibles particuliers. Ensuite, il présente rapidement les fondements moléculaires du fonctionnement des enhancers, depuis l'arrivée de facteurs pionniers qui vont ouvrir la chromatine jusqu'au démarrage de la transcription du gène cible en passant par la formation d'une boucle spatiale. Une étude est ensuite présentée qui concerne l'évolution des séquences enhancers et promoteurs au sein de vingt espèces différentes de mammifères et qui relève des différences essentielles dans l'origine évolutive et le fonctionnement de ces deux types de séquences. Finalement, le cours se termine sur la description de plusieurs types de problèmes liés soit au mauvais fonctionnement des enhancers, soit à leur absence ou à leur déplacement topologique suite à des remaniements chromosomiques. Ces différentes situations pathologiques sont illustrées par de nombreux syndromes génétiques humains, ce qui montre à quel point la façon dont les gènes sont régulés pendant notre développement et notre vie de tous les jours est au moins aussi importante que l'intégrité des gènes eux-mêmes.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2019-2020

Régulation génétique et développement : les séquences enhancers

Dans ce troisième cours, le Pr Denis Duboule décrit les approches pour identifier les séquences enhancers par profilages épigénétiques et analyse de l'accessibilité de la chromatine. L'évolution de ces technologies est décrite avec quelques exemples de leur application. Ces approches soulèvent la question de l'attribution de telle ou telle séquence enhancer à un ou des gènes cibles particuliers. Pour répondre à cette question, les technologies de capture de conformations chromosomiques sont également présentées, avec la description et définition des domaines d'association topologique (TADs), qui reflète un niveau structurel de la chromatine. Ces domaines correspondent souvent à de grands domaines de régulations (paysages de régulations) comportant à la fois des gènes cibles et les enhancers qui les régulent, de façon à maximiser les contacts entre ces différents éléments. A cette occasion, l'exemple du cluster de gènes architectes HoxD est présenté. Cet exemple introduit à la notion de régulation à grande distance, qui est dès lors illustrée par un cas de figure historique, à savoir la régulation du gène sonic hedgehog (Shh) par une séquence de régulation (ZRS) se trouvant localisée à 1 mégabase de son gène cible et à l'intérieur de l'intron d'un autre gène (lmbr1). Le contact enhancer-promoteur nécessaire se produit en partie grâce au domaine topologique qui contient ces différentes séquences et également à l'aide de sites d'ADN liés par la protéine CTCF.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2019-2020

Régulation génétique et développement : les séquences enhancers

Dans ce deuxième cours, le Pr Denis Duboule décrit les approches originales impliquant des pièges à enhancers, d'abord chez la mouche drosophile en utilisant l'élément P comme vecteur, puis chez la souris en passant par la route des cellules souches embryonnaires (ES). Il montre ensuite comment l'outil de détection principal (le gène lacZ) fut intégré dans ces stratégies expérimentales et comment ces approches ont évolué pour conduire à des stratégies actuelles plus performantes, permettant de découvrir les enhancers présent à l'intérieur d'un paysage de régulation déterminé au préalable. Se pose ensuite la question de pouvoir associer un enhancer particulier à un ou à des gène(s) cible(s) et l'importance de ce problème est illustrée par un cas de figure particulièrement parlant, à savoir la présence d'un enhancer du gène 'gremlin' à l'intérieur d'un gène voisin, provoquant ainsi une situation qui resta confuse pendant de nombreuses années avant d'être résolue.

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Évolution des génomes et développement (chaire internationale)

Année 2019-2020

Régulation génétique et développement : les séquences enhancers

Dans ce premier cours, le Pr Denis Duboule présente le contexte général et historique qui explique les raisons pour lesquelles ces petites séquences d'ADN sont devenues un objet d'études aujourd'hui très important. La raison principale étant le rôle clé que jouent ces séquences dans la régulation génétique, qui elle-même prend de plus en plus de place dans notre considération des mécanismes responsables à la fois de notre développement embryonnaire et de notre évolution. Puis, les circonstances historiques conduisant à la découverte de ces séquences sont décrites, ainsi que les premières approches utilisées au début des années 1990 afin de localiser et d'identifier des séquences d'ADN ayant cette propriété remarquable de potentialiser l'expression de gènes cibles.

Évolution des génomes et développement (2017-2022)

Collège de France

Année 2017-2018

Leçon inaugurale - Denis Duboule : Évolution des génomes et développement

Date : 8 février 2018

Résumé

L'étude du développement d'un organisme vivant de sa conception à sa naissance ou de l'évolution de ses parcours embryonnaires a fait ces dernières années des bonds extraordinaires, grâce notamment aux outils de la génétique et de la génomique. Ces avancées ouvrent de larges perspectives en termes de compréhension des mécanismes du vivant mais aussi de possibilités de réparer voire de modifier, allant jusqu'à imaginer un homme futur génétiquement augmenté. Pourtant, la compréhension de la manière dont notre patrimoine génétique est mis en oeuvre reste encore très partielle et la perception de ces évènements par la société est confuse.

Reconnaissant l'émergence rapide de ces avancées scientifiques et les bouleversements qu'elles impliquent, en terme de paradigmes, d'approches, de croisement des disciplines et de nouveaux horizons, le Collège de France a nommé Denis Duboule, l'un des chercheurs les plus reconnus dans le domaine de la génétique du développement, titulaire d'une nouvelle chaire internationale : Évolution des génomes et développement.

Directeur du laboratoire de Morphogenèse Moléculaire à l'Université de Genève et du laboratoire de Génomique du Développement à l'Ecole Polytechnique fédérale de Lausanne, Denis Duboule et ses équipes travaillent sur les mécanismes de régulations génétiques qui sous­‐tendent le développement des mammifères, incluant des interfaces avec la génétique médicale, la biologie de l'évolution et la régulation de la transcription.